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　　goblet cell分化失控是许多呼吸系统疾病的显著特征，包括哮喘、囊性纤维化和慢性阻塞性肺病（COPD）。粘蛋白高分泌可阻止粘液纤毛清除并减少气体交换。但现有的COPD药物，包括支气管扩张剂和抗炎类固醇，都没有以goblet cell分化和粘液分泌为目标，这些药物只能抑制慢性阻塞性肺病症状而无法治疗病情。因此，靶向气道goblet cell化生是一种可能减少COPD症状的新策略。而肿瘤抑制肝激酶B1（ LKB1）是一种重要的干细胞/祖细胞增殖和分化调控因子，本研究期望通过在气道祖细胞中恢复LKB1的表达从而限制goblet cell分化和粘液的高分泌来治疗COPD。

　　在本研究中，作者首先表明了LKB1的表达量在COPD患者和暴露在香烟烟雾中的小鼠肺中均下调。Nkx2.1Cre;Lkb1f/f小鼠条件性Lkb1缺失的肺上皮表现出气道粘液高分泌和肺巨噬细胞浸润。随后，作者对Nkx2.1Cre;Lkb1f/f和Lkb1f/f小鼠的肺组织进行scRNA-seq分析，进一步发现LKB1缺失后气道goblet cell分化发生改变。此外，类器官培养研究表明，小鼠气道（棒状）祖细胞中Lkb1缺失可上调FIZZ1/RELM-α的表达，从而促进气道goblet cell分化和肺巨噬细胞招募。基于scRNA-seq分析，作者还发现Nkx2.1Cre;Lkb1f/f小鼠肺中单核来源的巨噬细胞表现出交替激活的M2表型，同时表达RELM-α，从而加剧气道goblet cell化生。细胞通讯分析结果显示LKB1介导的气道祖细胞和巨噬细胞之间的相互作用可调节气道goblet cell化生。综上所述，LKB1激动剂可能作为一种潜在的治疗选择，用于治疗与goblet cell化生相关的呼吸系统疾病。

　　作者从公开的GEO数据集（GSE106986）中检索了14名COPD患者和5名健康对照者的转录组数据。分析显示，与正常对照组相比，COPD患者的肺匀浆中LKB1的表达显著降低（Figure 1A）。相应的，从数据集（GSE125521）中检索的暴露在香烟烟雾中的小鼠转录组数据也显示出类似的结果（Figure 1B）。免疫组化染色结果也显示，在COPD患者的肺上皮中LKB1水平明显降低（Figure 1C）。此外，在COPD患者中观察到goblet cell化生以及巨噬细胞积累（Figure 1C-D）。

　　为了明确LKB1是否调控goblet cell的分化，作者将Lkb1f/f小鼠与Nkx2.1Cre小鼠进行杂交产生Nkx2.1Cre;Lkb1f/f小鼠，其中LKB1在胚胎和成年小鼠肺上皮中特异性缺失。研究结果表明，在出生后第2周，Nkx2.1Cre;Lkb1f/f小鼠比对照组体型更小且体重少增加10-25%（Figure 2A）。出生后第5周，Nkx2.1Cre;Lkb1f/f小鼠死亡（Figure 2B）。肺部组织学检查显示支气管周围结缔组织有大量炎症细胞浸润，气道上皮增厚（Figure 2C）。与对照组相比，Nkx2.1Cre支气管内黏液细胞数量明显增加，阿尔新蓝染色显示Nkx2.1Cre;Lkb1f/f小鼠支气管内黏液细胞数量明显增加（Figure 2D）。全肺RT-qPCR检测结果显示，与对照组相比，LKB1缺失时Foxj1表达降低，而Scgb1a1和ClCa3的表达则明显升高（Figure 2E）。这些数据表明Lkb1限制了肺部goblet cell的分化。